《生命早期营养与后续健康》

首都医科大学公共卫生与家庭医院学院副院长、教授余焕玲

　　余焕玲：各位老师，各位同仁下午好。今天下午我要讲的是：生命早期营养与后续的健康。生命早期的营养怎么影响到后续的健康，它是怎么来的？我们常说的DOhad理论它是怎么发展的，怎么验证的，怎么被大家接受的，我怎么做到这来的，主要跟大家介绍一下这个事情。我会控制好时间。

　　就是生命最初1000天营养的重要性，从现象到机制，我们人的历程实际上也很短，我们现在都知道早期1000天，指的是孕期、婴儿期和幼儿期是1000天的时间，是广大的企业人员把DOhad理论用生命1000天通俗易懂的概念让老百姓和大家都知道，知道这个时期的营养和后期的肥胖、糖尿病、心血管疾病、神经系统疾病有关系。

　　我今天下午要讲的是DOhad理论它怎么提出来的，怎么被验证的，它的机制是什么，以及未来的研究的一些热点。

　　DOHaD理论是巴赫教授提出来的，是把这个理论形成并推动，但是他最开始在他之前有一个研究，这个研究是儿童青少年时期的生长条件恶劣不好的生长条件，是不是对后期的心脏病的发生之间有关联，有这么一个数据的分析，是非巴赫教授团队的分析，我们做科研都知道是非常强的线性关系。

　　后面巴赫做这个研究，提出这个理论也是他的好朋友做当地的微生物局的官员找到他，就在英国的威尔士地区，心脏病的死亡率地区之间有很大的差异，就让他研究为什么会发生这样的事情，他就找这个原因，他就看到那篇文章，就往那边想是不是和之前的死亡有关系，他就找数据，就是六七十年前的婴儿的死亡和现在心脏病的死亡之间的关联，他有很多的数据，也看到了这种关系。

　　看到了这种关系以后就需要数据，需要更多的数据来支撑他，比如说当时新生儿的体重，新生儿生长的速度和母亲孕期婴儿的状况等等这样的数据，他就找，然后他提出文献。理论的贡献就是原来的时候我们知道心脏病等等这些疾病的发生，他就是基因和环境因素，就是它携带了这样的基因，这个基因和环境因素相互作用促进这个病的发生，他的理论的提出除了这两个因素之外，生命早期的营养状况也有这样的作用，把这个危险因素从两方面扩展到三个方面。

　　这个理论推广之后得到大家的关注，成立了DOHaD联盟，又有DOHaD联盟的杂志，每两年开一次这样的会议，介绍最新的进展，咱们中国也是DOHaD联盟里面的成员。

　　这个理论要被验证，一开始提出来整个他们团队推广，要验证，通常用的两个方法一个是前瞻性队列，一个是回顾性的队列，基本是回顾性的队列，以现在的健康为结局，回顾出生时的体重，回顾出生时环境状况研究二者关联。我们大家也见了出生队列，英国是最早的，也有出生队列，去研究当时的婴儿的出生状况，出生的体重，或者是孕期的增重，母亲孕前的状况和母亲的并发症胎儿发育和后期健康的关系，发表文章比较多就是后期的超重肥胖。心血管病这样的时间比较长，科学研究队列的时间还没有达到那么长。

　　巴赫在一开始，他看到关联以后就想回顾性的研究队列去找二者之间的关联。找的过程中间就是两个地区的有一个护士特别伟大，在一个县里面，这个县里面所有的新生儿的护理，他是一个护士，带着五六个人小团队，把所有婴儿的体重，就拿小称称婴儿的出生体重，一岁时候的体重，两岁时候的体重，有了三个体重的数据，巴赫就把他的DOHaD理论就推广开来了，最后让大家都接受了生命1000天最终的理论。

　　除了巴赫，有记录了体重之外，另外非常着名的队列就是二战期间荷兰的一个小镇，被德国的军队占领了，占领之后周围的路全部被封锁，在这个四年五年的冬天，小镇上所有的人都缺食物，所有的人都缺，孕妇，有孕早期，孕晚期，还有新生儿都缺食物，就形成这样的队列，研究出来非常有意思。研究出来的数据，就出现了不同的暴露时期，孕早期的暴露更重要一些，主要是增加体重，孕晚期的暴露对后面的影响好像没有那么大。在全世界也建立了很多出生的队列，这是他的网站，在网站上都可以查出出生队列的数据。生命1000天，在人群上基本上是两个大的队列，基本上确定了它的地位。

　　为什么早期的暴露，不良的环境能够影响到后续的健康，可以产生记忆？他在基因上没有突变，为什么会产生这样的现象？大家就用了很多其他的模型研究这样的机制，或者在其他的动物上观察这种现象，那是天然形成的，所以用到这样动作的研究，包括大小鼠，日本人还喜欢用猴子做实验，不同的饮食暴露，比如说能量首先，食物不足，蛋白不足，然后观察对子代的超重肥胖，对子代的血脂，胆固醇对他的影响，也是得到很多这样的结果。我们课题组也是在这样思想的指导下，在孕期，早期对后面的有什么影响。咱们国家属于发展中国家，我们也不会发生食物独缺的可能性是越来越少，相反另外一个方面食物能量过剩，胡吃海塞的代谢病非常多，孕妇也是这样的现象，全国心血管病，我们血脂代谢异常是很多，还有超重肥胖的，也有很多这样的比例。所以我们就想观察一下能量过剩的情况下，引起的超重肥胖以及代谢紊乱的情况下会对子代有什么意义，短缺我们几乎没有太大的市场，所以我们研究这方面。

　　在研究之前我们首先选择了什么样的脂肪他是能够对子代产生不良的营养，一个是用氧化值油，一个是猪油。结果发现猪油是影响比较大的，在后续的研究期间用猪油的饲料做能量过剩的模型。发现对于子代来说，它的子代的话，孕期和哺乳期是进食高饲料，断乳以后进食基础饲料，我们就会发现它的猪油喂养的总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇和高密度蛋白胆固醇都有升高的作用，胰岛素水平，我们测的是餐后的，餐后胰岛素是水平升高，控制血糖，但是实际上对这样的豆油来说餐后胰岛素反而没有升上去，对于它的代谢发生的影响。

　　代谢的影响，对于这些动物来说，除了血里面有脂肪，在体内脂肪的储存也是比较麻烦，我们测了肝脏脂肪的储存。模型是一个模型，我们就会发现喂高脂饲料新生的鼠脂肪储存比较大，但是到断乳的时候差异就没有那么大了，成年以后喂基础饲料，肝脏的脂肪对照没有显着的差异，生命早期暴露是一个因素，自己生活的环境和生活的方式对健康的影响也是非常大，最开始是肝脏积累，后面改变了饮食能量供应以后慢慢释放出来，我们也验证了一下在肝脏里面脂肪的合成在这些动物中间肝脏的脂肪合成是减少的。大概说明了一下脂肪的减少是因为它自己的代谢，而不是它合成的原因。

　　在这个合成的过程中间，哪一个基因起了作用？我们就做了一个筛选，通过生物信息学的手段就找出这么一个基因，找出来FIBP，既是控制脂肪酸代谢，又是控制胆固醇代谢的核心核转入因子，我们通过我们自己的实验，他们计算出来都是这一个基因，说明我们两个方法它是一致的，最终得出来这个基因它处在核心的位置，通过调控下一轮四个其他的基因，通过放大和控制，最后使肝脏的脂肪代谢有比较大的变化，使得对环境的适应，外边多了，自己的合成就减少了。

　　这个机制，我们只能看到子代的，那么子代它为什么会发生这样的变化？实际上仍然是现象，我们说母亲高职暴露以后，子代会发生这样的变化，为什么会发生这样的变化？我们还是说不清楚还是不知道。下一部分的研究是寻找膳食中间的成分，比如说我们膳食中间有这样一些营养素和基因表达的修饰，就是我们表观遗传这方面有密切的关系，这两个品系的动物都可以发现含甲基的营养素，或者是和甲基代谢密切相关的营养素都可以改变子代遗传的现状。

　　除了这些营养素之外，一些植物化学物，它也可以改变基因表达的修饰，让你基因表达吊打，或者是低表达，从而改变疾病的情况。

　　我们也在这做了一些这样的研究把我们养的动物去做一个表观遗传的心电扫描，大部分基因都是被高甲基化了，抑制它基因表达，这也解释了我们前面肝脏里面为什么合成脂肪的基因表达是降低的，就是因为甲基化的原因

　　还有其他人的研究，发现对小分子的RNA的调控也是有作用的，这些小分子RNA调控它的功能也是很多的，跟脂肪，糖尿病的发生率有密切的关联，这也是别人研究的机制。

　　这些机制，我们知道甲基化修饰，这个之间的关联也是不清楚的，我们再往前走走，推推，在生命发生早期的阶段还有很重要的器官被很多研究，或者是被很多人忽视了，就是胎盘，胎盘的功能非常强大，胎盘发育中从无到有，成熟以后，胎儿就免除。它的功能确定了孩子的健康，我们也初步做了这方面的研究，就发现在这个过程中间，胎盘的脂质，或者胆固醇的代谢是处于紊乱的状态，部分的解释了为什么它会出现母亲的状况会影响孩子这样的状况的原因，下一步胎盘方面可能会有更多的文献，或者是更多的研究来投入，虽然它复杂，但是我们会一步一步的揭示它，如果胎盘这个事情能够研究清楚，不仅仅可以解释这个情况，是不是能够从胎盘开始对胎盘进行治疗，来预防宫内发育不良的现象。谢谢。